La terapia CAR-T, más cerca de las enfermedades autoinmunes
Se ha consolidado en el tratamiento del cáncer, pero los investigadores están a su aplicación en muchos otros campos
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Pertenece a la familia de la inmunoterapia, tratamiento que se basa en la estrategia de reforzar el sistema inmunológico humano
La terapia con células CAR-T es un tipo de inmunoterapia de vanguardia que utiliza células del sistema inmunitario del propio paciente que se modifican genéticamente para aumentar su eficacia y combatir algunos tipos de cáncer, sobre todo de la sangre (hematológicas), aunque también se están estudiando sus efectos en tumores sólidos. Además, los científicos avanzan en campos como el de las enfermedades autoinmunes.
Una de ellas es el lupus eritematoso sistémico (LES). Cuando una persona vive con LES, las células de su sistema inmune atacan por error tejidos sanos. Pueden experimentar síntomas en la piel, las articulaciones, los riñones, el cerebro y otros órganos. Según los expertos de la Sociedad Española de Reumatología (SER), acaba de presentarse un estudio «muy prometedor» que emplea la terapia con células CAR-T en pacientes con LES que no han mejorado con ningún tratamiento previo.
El trabajo lo firman investigadores alemanes. En él se ha demostrado que la terapia es segura, aunque el número de pacientes era reducido, como suele ser el caso cuando se utiliza un tratamiento por primera vez. Ninguna de las seis personas tratadas sufrió efectos adversos graves y, según la valoración de la SER, lo más relevante es que todos los pacientes obtuvieron remisión sin tratamiento y que, a largo plazo, mostraron valores negativos en la prueba de anticuerpos antinucleares, que sirve para determinar si una enfermedad autoinmune está activa.
Carlos Puente Bujidos, reumatólogo del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, recuerda que la terapia aún no está aprobada para los pacientes con lupus, pero considera que es una opción prometedora y espera «que estos resultados se confirmen a largo plazo para poder utilizarla en el futuro».
Terapia innovadora
La CAR-T pertenece a la familia de las inmunoterapias, tratamientos que se basan en la estrategia de reforzar el sistema inmunológico para que combata la enfermedad con mayor eficacia. No son las más utilizadas de esta familia. Les llevan ventaja, por ejemplo, los medicamentos conocidos como inhibidores de puntos de control inmunitario, que se usan en otros tumores además de los cánceres relacionados con las células sanguíneas (melanoma, pulmón, riñón y vejiga). No obstante, desde su aparición han llamado mucho la atención de la comunidad científica, entre otros motivos porque ha mostrado capacidad de mantener el cáncer a raya durante años.
Publicaciones especializadas de prestigio, como «Nature», se han referido a estas terapias como «uno de los avances más interesantes» en el mundo del cáncer, dada su eficacia en pacientes con leucemia y linfoma hasta entonces imposibles de tratar, y las han calificado de «éxito extraordinario». La misma revista ha repasado los avances para ponerlas a disposición de pacientes con enfermedades cardiometabólicas, autoinmunes, dolencias que presentan daños en los tejidos por fibrosis y problemas asociados al envejecimiento de las células. Incluso destacan la investigación con CAR-T en el campo de las enfermedades infecciosas, que desde el estallido de la pandemia preocupan tanto a los investigadores como a la sociedad en su conjunto.
Una de las líneas con más trayectoria, ya que es un área de investigación que lleva activa varias décadas, es en su abordaje contra el VIH, el virus que causa el sida. Aunque gozaron de cierto éxito en la década de los 90, no consiguieron controlar el virus a largo plazo. Desde entonces, el diseño mejorado de las CAR-T puede dar un giro a esta situación, mejorando su funcionamiento y su resistencia. Esos avances en la lucha contra el VIH se han puesto en práctica también en estudios con otras infecciones, como las que provoca el citomegalovirus, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el aspergillus invasivo y la tuberculosis –causada por una bacteria.
La idea es emplearla en el futuro para tratar patologías cardiometabólicas, como la diabetes
En el caso de las enfermedades autoinmunes –como en casi todas– cuanto más se sepa sobre cómo se desencadena la enfermedad, más probabilidades hay de controlarlas. El pénfigo vulgar es una dolencia que los expertos entienden bastante bien. Es una enfermedad de la piel que, a pesar de su nombre, es poco frecuente, y que se caracteriza por provocar ampollas o llagas, y puede llegar a ser muy grave. Algunos investigadores han modificado células del organismo, con una técnica algo diferente a las de las CAR-T que se usan en hematología, para evitar que los anticuerpos dañinos que son propios del pénfigo vulgar hagan de las suyas. Visto el éxito en modelos animales, se puso en marcha hace poco el primer estudio en humanos, que aún está llevándose a cabo.
El mismo planteamiento se está utilizando en personas con hemofilia que desarrollan anticuerpos contra el factor de coagulación conocido como FVIII. Lo que estos dos tipos de estudios sugieren es que, si se sabe cuál es la célula inmune que está funcionando mal, es posible diseñar terapias con CAR-T para que las inactiven.
Cuando no se conoce del todo el mecanismo causante de la enfermedad autoinmune, como en el caso del lupus eritematoso sistémico, las CAR-T funcionan de una forma diferente, buscando cortar el paso a las células B. Así es como han demostrado su utilidad en modelos animales de la enfermedad, de donde dieron el salto a los estudios con pacientes. En este esquema, han mostrado capacidad para evitar los síntomas, tratar la enfermedad e incluso incrementar la esperanza de vida.
La investigación con esta técnica para tratar el sida lleva en marcha desde la década de los 80
También la inactivación de las células B ha dado buenos resultados en fases iniciales de la miastenia gravis una enfermedad neuromuscular que se caracteriza por causar debilidad y fatiga de los músculos que controlamos de forma voluntaria. Su origen es una alteración en la comunicación normal entre los tejidos nerviosos y los músculos. En la miastenia gravis, el sistema inmunitario produce anticuerpos que bloquean o destruyen muchos de los receptores de los músculos que permiten esa comunicación. También en este caso se han puesto en marcha ya los estudios con pacientes.
Otra forma de usar las CAR-T es controlar la respuesta del sistema inmunitario cuando esta es excesiva y acaba dañando tejidos sanos. Tres ejemplos de este tipo de estrategia, aún en fase preclínica –antes de probarla en personas– son la colitis, la esclerosis múltiple y la diabetes tipo 1 –la que se presenta en la infancia y es de origen autoinmune–.
Además, se ha sugerido la posibilidad de emplear CAR-T para evitar el rechazo de los órganos utilizados en trasplantes. Es una línea de investigación con buenas perspectivas pero aún en fases preclínicas.
Iker Ezpeleta: «Me diagnosticaron lupus con 11 años y llevo una vida normal”
Es uno de los seis menores de edad varones con lupus en la Comunidad foral. Con unos inicios complicados, el joven, de 17 años, ha recuperado su afición al deporte y buscar dar visibilidad a la enfermedad
Iker Ezpeleta, joven con lupus, y su madre, María Rodríguez, son vecinos de Barañáin.
Publicado el 11/05/2022 a las 06:00
Iker Ezpeleta Rodríguez termina este mes un grado medio en Informática. Está resuelto a dejarse fotografíar y a vincular su nombre y sus apellidos al lupus porque, a sus 17 años, se ha propuesto evitar que otros jóvenes sientan una soledad como la que sufrió él. Ezpeleta es uno de los seis menores de edad varones con esta dolencia en Navarra. La mayoría de diagnósticos se produce en mujeres adultas; representan 855 pacientes de los 1.106 que hay registrados en la Comunidad foral y que este martes, 10 de mayo, han celebrado el día internacional de esta enfermedad crónica y autoinmune.
A LA PLAYA EN INVIERNO
El diagnóstico de Iker Ezpeleta, nacido en Barañáin, tardó menos de lo habitual. El chico y su madre, María Rodríguez García, se deshacen en elogios cuando hablan de los médicos -en especial de la reumatóloga Concepción Fito, del Hospital Universitario de Navarra– que llevan atendiendo al chico desde que, con 11 años recién cumplidos, empezó a padecer inflamaciones en las articulaciones. Un día en un tobillo, otro en una muñeca.
Le desaparecían con ibuprofeno y, en un principio, admite Rodríguez, la familia achacaba estas molestias al crecimiento. “Fuimos a la pediatra y la primera analítica salió todo bien, pero el dolor seguía y en abril le hicieron otra en la que se ven los parámetros de algo reumático. Te quedas como: ¿reumatología un niño de 11 años? ¡Si son cosas de abuelos!”, relata.
Con el lupus, el sistema inmunitario es el que ataca los órganos y provoca estas inflamaciones y afecciones en la piel. Los rayos UV empeoran los síntomas. “Me encantaba la playa y al final la he aborrecido. Igual es la edad, pero el pasar por toda la crema, llevar siempre la camiseta y estar debajo de una sombrilla, tener cuidado a la hora de ir al agua, me daba mucha pereza”, explica el joven. Ahora, añade, aprovechan más el mar en invierno.
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Durante el primer verano, María Rodríguez extremó los cuidados. Y fue quien buscó la Asociación de Lupus de Navarra (Adeluna): “Te hace falta poner cara a gente que tiene lo mismo que tu hijo. Cómo son, ver si llevan una vida normal, si físicamente son normales…Te surgen miedos muy tontos”. Cuando empezaban a confiar en que conocían la enfermedad, Iker Ezpeleta sufrió el primer brote. A los tres días de pasar por una punción para evaluar el alcance de la inflamación en los riñones, empezó a sentir que se ahogaba; las pruebas precisaron que aparte de la nefritis lúpica, se habían inflamado el pericardio y la pleura. “Me dijeron que me iban a ingresar y me puse a llorar, me derrumbé”, narra el chico.
En el hospital lo trataron primero con cortisona y acabaron por utilizar ciclofosfamida, un medicamento que también se usa contra el cáncer. Lo citaron para aplicárselo una vez al mes con una noche de ingreso durante medio año, periodo en el que engordó 10 kg. La terapia le ocasionaba náuseas, malestar general y debilitamiento del cabello.
LA TOMA DE CONCIENCIA
Médicos y familia alababan el buen comportamiento del adolescente. Ezpeleta reconoce que guardaba para sí lo que sentía hasta que no pudo más. Acabó por “tomar conciencia” del lupus, con el primer estado de alarma y el cambio de centro educativo de por medio: “Empecé a recordar todo, a relacionar. A entender por qué me decían que se me iba a caer el pelo y me puse fatal. Al final me diagnosticaron depresión”.
“Me ponía a pensar por qué me tocaba a mí esto. Sentía casi desesperación porque veía que había perdido mi infancia antes que otros. La gente de mi edad no lo entendía. Una vez, cuando lo conté en mi clase, me preguntó uno: ‘¿Te vas a morir?’”, rememora entre risas. Aunque nunca ha sido objeto de burlas por la enfermedad, no daba explicaciones cuando se ausentaba del aula porque pensaba que no valía la pena, pero con los años, indica, su alrededor es más capaz de prestarle apoyo.
A Iker Ezpeleta le diagnosticaron lupus cuando cumplió 11 años
JOSÉ CARLOS CORDOVILLA
En septiembre de 2020, al empezar el grado medio, tuvo que dejar de ir a clase unas semanas y empezó con psicoterapia. Iker Ezpeleta considera que ya está bastante bien y, con el lupus adormecido, sus rutinas son similares a la de sus amigos. “Cuesta porque tienen que ajustarte la medicación, pero luego vives bien. Ahora puedo hacer deporte tranquilamente”, asegura el joven, aficionado a la bicicleta y a la montaña. Antes se le formaban unas manchas en la cara, conocidas como ‘alas de mariposa’. Ezpeleta lanza un mensaje de ánimo a los jóvenes diagnosticados lupus y les aconseja que compartan lo que sienten.
“Igual no te entienden tus padres, tus amigos, pero te van a escuchar y tú vas a sacar lo que llevas”, concuerda su madre. María Rodríguez explica que se ha culpado a sí misma por no detectar el malestar psicológico de su hijo: «Quizá si hubiera dado alguna pequeña pista… Pero no había, físicamente estaba bien. Yo incidiría en que cualquier joven busque esos recursos, y luego está la asociación, en la que hay gente que ha pasado por lo mismo».
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La mutación ha sido identificada en Gabriela, a quien le diagnosticaron lupus grave con solo siete años. GETTY IMAGES
Gabriela es hoy adolescente, pero cuando tenía solo siete años fue diagnosticada de lupus grave. Un análisis de su genoma ha permitido identificar una mutación genética como causa de esa enfermedad autoinmune, lo que abre el camino para el desarrollo de nuevos tratamientos, según publica este miércoles la revista Nature.
Un equipo de investigadores con participación española ha identificado mutaciones en el ADN de un gen que detecta el ARN viral como causa del lupus, una enfermedad crónica que provoca inflamación de órganos y articulaciones, afecta al movimiento, la piel y causa fatiga. Los síntomas pueden ser debilitantes y las complicaciones pueden ser mortales en los casos graves de esta enfermedad, para la que los tratamientos se basan en inmunosupresores que actúan reduciendo el sistema inmunitario para aliviar los síntomas.
Un caso como el de Gabriela, grave y con una aparición temprana de los síntomas, es raro e indica una única causa genética, por lo que los científicos secuenciaron el genoma completo del ADN. El análisis genético señaló una única mutación puntual en el gen TLR7 y los investigadores identificaron, a través de referencias de Estados Unidos y China, otros casos de lupus grave en los que este gen también estaba mutado. Para confirmar que la mutación del TLR7 causa el lupus, el equipo utilizó la edición genética CRISPR para introducirla en ratones, que desarrollaron la enfermedad y mostraron síntomas similares.
La protagonista de esta historia, Gabriela, puso nombre tanto al modelo de ratón como a la mutación, a las que llamó ‘kika’, señala en un comunicado en Instituto Francis Crick (Reino Unido), uno de los participantes en el estudio.
La autora principal de la investigación, Carola Vinuesa, del Instituto Francis Crick y de la Universidad Nacional Australiana, señaló que esta es la primera vez que se ha demostrado que una mutación del TLR7 causa lupus, “proporcionando una clara evidencia de una de las formas en que puede surgir esta enfermedad».
Terapias más efectivas
La identificación de TLR7 “puso fin a una odisea diagnóstica y trae consigo la esperanza de que haya terapias más específicas para Gabriela y otros pacientes con lupus que probablemente se beneficien de este descubrimiento», según la coautora Carmen Lucas Collantes, del hospital Niño Jesús y de la Universidad Autónoma de Madrid.
Gabriela sigue en contacto con el equipo de investigación y, citada en el comunicado, esperó que “este hallazgo dé esperanza a las personas con lupus y les haga sentir que no están solas en la lucha contra esta batalla”. La hoy adolescente deseó que “la investigación pueda continuar y terminar en un tratamiento específico que pueda beneficiar a tantos guerreros del lupus que sufren esta enfermedad».
Encontrar tratamientos eficaces para el lupus “ha sido un gran reto”, ya que los inmunosupresores que se utilizan pueden tener efectos secundarios graves y dejar a los pacientes más susceptibles a las infecciones, destaca Vinuesa, quien recuerda que en los últimos 60 años, la Administración de Alimentos y Medicamentos estadounidense (FDA) solo ha aprobado un nuevo tratamiento.
Aunque es posible que solo un pequeño número de personas con lupus tenga variantes en el TLR7, confirmar una “relación causal” entre esa mutación y la enfermedad permite que se pueda empezar a buscar tratamientos más eficaces, destaca Nan Shen del Instituto de Reumatología de Shangai.
Mecanismo autoinmune
La mutación identificada por los investigadores hace que la proteína TLR7 se una más fácilmente a un componente del ácido nucleico llamado guanosina y se vuelva más activa. Esto aumenta la sensibilidad de la célula inmunitaria, lo que hace más probable que identifique incorrectamente el tejido sano como extraño o dañado y cree un ataque contra él, explica el comunicado.
Otros estudios han demostrado que las mutaciones que hacen que el TLR7 sea menos activo están asociadas a algunos casos de infección grave por COVID-19, lo que pone de manifiesto “el delicado equilibrio de un sistema inmunitario sano”.
El trabajo también puede ayudar a explicar por qué el lupus es unas diez veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. Como el TLR7 se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen dos copias del gen, mientras que los hombres tienen una. Normalmente, en las mujeres uno de los cromosomas X está inactivo, pero en esta sección del cromosoma, el silenciamiento de la segunda copia suele ser incompleto. Esto significa que las mujeres con una mutación en este gen pueden tener dos copias funcionales.
Los investigadores trabajan ahora con empresas farmacéuticas para explorar el desarrollo o la readaptación de tratamientos existentes dirigidos al gen TLR7. Y esperan que el tratamiento de este gen también pueda ayudar a los pacientes con enfermedades relacionadas.
Un nuevo año el grupo… – Adeluna: Asociación de Lupus de Navarra | Facebook
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Suvención para fotoprotección de personas afectadas por la enfermedad de LUPUS durante el año 2022
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